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    肝癌基因组改变的不同模式

    2014-09-18 15:55:51 南京迪康金诺生物技术有限公司 阅读
    2014年8月26日,国际生物学权威期刊《Genome Biology》在线发表了美国基因泰克公司(Genentech Inc)、香港大学、华大基因、新加坡国立大学等多家科研机构的一项最新研究成果“Diverse modes of genomic alterations in hepatocellular carcinoma”,这项研究发现了肝细胞癌中基因组变化的不同模式,影响着这种疾病的重要参与因子。除了普通的点突变、结构性变异和甲基化变化之外,还有几种病毒相关的变化,包括基因中断或激活、嵌合病毒-人转录本形成和DNA拷贝数变化。如此多的基因组事件,可能有助于这种疾病的异质性。
    现任北京大学教授的张泽民研究员也参与了此项研究工作,其1995年至1998年在美国旧金山加州大学从事博士后研究,1998年至2014年为美国Genentech Inc、Roche公司科研部,生物信息首席科学家,2014年至今为北京大学BIOPIC研究员、北大-清华生命科学中心高级研究员、北京大学生命科学学院终身教授。张泽民实验室致力于用生物信息和癌症基因组方法研究肿瘤发生,以及药物和基因组之间的关系。曾在Nature Communications、Nature Genetics、Genome Research、Nature、Human Genetics、Science、Cancer Research、Bioinformatics等国际权威期刊发表论文多篇。
    肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的第三大原因,五年存活率小于10%。尽管每年有超过600,000新病例被确诊,但是还没有有效的靶向治疗方法。HCC是高度异质性的,并与各种致病因素有关,包括乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、饮酒和暴露于黄曲霉毒素和可能的氯乙烯。
    最近的基因组学研究揭示出一些新发现,包括TP53的频发突变、Wnt信号成分CTNNB1和AXIN1、染色质调节因子如ARID1A和ARID2,以及靠近TERT、CCNE1和MLL4的HBV整合。这些研究在发现频繁改变的基因方面存在不同,可能是由于研究组较小(25名患者)和HCC固有的异质性(由于几个相关致病因素)。例如,激活CTNNB1突变与HBV感染是相互排斥的,因此在一个HBV感染患者居多的队列中不会太突出。因此,不同研究在低频度人群中发现不同的基因,就不足为奇,如ARID2、ARID1A和JAK1。构造HCC完整突变景观的另一个困难是,大多数的先前研究具有集中性,因为对于一项单一研究来说,全面的检测多种类型的基因组变化(包括点突变、缺失、结构变化和病毒介导的基因突变)并不常见。
    先前的研究表明,HBV DNA经常融入人类基因组中,引起不同的变化,如DNA拷贝数变异、嵌合病毒-人类转录本融合和转录激活。考虑到HBV整合的破坏性,研究同样情况下基因组变化的所有模式,是比较中肯的。
    在这项研究中,研究人员联合使用全基因组、外显子组和转录组测序,对42名HCC患者进行深度测序,以确定HCC的突变景观。研究发现了LAMA2基因中的多个高等位基因频率突变。LAMA2基因编码层粘连蛋白(基底膜的主要成分)的α亚基。除了作为细胞外基质的一个结构组分以外,基底膜还可以影响细胞的增殖和分化。有缺陷的层粘连蛋白锚定在癌症中是很普遍的。
    突变在细胞外基质组分(如LAMA2)中的高发生率,为这种相当复杂的疾病的潜在遗传组分打开了新的一面。研究人员还发现了两名携带IDH1突变的患者,以及一名携带缩短IDH1的患者。
    肿瘤抑制因子BAP1在两名患者中发生突变。以前的研究表明,HBV可随机整合到人类基因组中,导致几种基因组和基因变化。这项研究报道了8名HBV感染者中的HBV整合,包括以前报道的3个基因(TERT、CCNE1和MLL4)附近的整合。除了HCC中突变的个别基因之外,该研究还检测了这种异质性疾病中基因组改变的不同模式,描述了有助于肝脏肿瘤发生的两种常规突变和病毒相关变化。(转载生物通)
    原文链接:
    http://genomebiology.com/2014/15/8/436/citation
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