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    “精准医疗计划”第一枪:NCI-MATCH大型癌症临床治疗研究计划

    2015-07-15 16:41:46 南京迪康金诺生物技术有限公司 阅读

    美国肿瘤研究所NCI于7月12日抛出了NCI-MATCH计划,计划招募3000名志愿者进行肿瘤靶向治疗药物的临床研究。当全世界研究者的目光又一次聚集在“精准医疗计划”上时,NCI打响了奥巴马版“精准医疗计划”的“第一枪”

    什么是NCI-MATCH?

    NCI-MATCH是NCI-Molecular Analysis for Therapy Choice的缩写,直译过来是“选择治疗方案的分子分析计划”,是一个临床实验,用来分析病人肿瘤的特定的可以用来靶向用药的遗传变化,并实施治疗。这一计划的目的是为通过病人的分子变化来指导用药提供有效的证据。

    NCI-MATCH将随时间增加新的治疗方案或去除某些治疗方案。每一种治疗方案将被应用在唯一的实验分组或亚组中。

    自2015年7月开始招募10组志愿者。每一组志愿者都是大于18岁的成年实体肿瘤或者淋巴瘤患者,并且传统标准治疗不再有效(或者从未起效),肿瘤开始生长。

    NCI-MATCH的课题负责人们计划首先收集3000病人的肿瘤活检样本。这些样本将首先进行DNA测序以确定遗传变异,并筛选出药物靶点,有靶点的样本将用来完成临床实验。所有用于实验的药物,均通过了美国食品药品监督局(FDA)的认证用于另一种肿瘤症状,或者还在进行另外一个临床实验,正在被证明对某一个特别的遗传变异起效。预计在不同的临床实验组中将有20到25种药物接受测试。

    为什么NCI-MATCH?

    目前的用药观念是某个肿瘤药物是治疗某一个部位的癌症的,那么这种药物只能用来治疗这个部位的这种癌。比如易瑞沙(Iressa)是治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌(Non small-Cell Lung Cancer; NSCLC),假如发现一个脑癌有EGFR突变,也不能使用易瑞沙,因为这不合药物适应症范围。

    而肿瘤是一个基因组病,突变可能发生在很多基因上,同时肿瘤可能长在任何有细胞的器官或者组织上,目前的靶向治疗药物只有有限的几十种,且大部分药物只适用治疗一种肿瘤,因为临床实验都是针对某一种肿瘤开展的,这就造成了治疗靶点和治疗肿瘤部位之间的矛盾。

    正是如此,美国肿瘤研究所(NCI)启动了NCI-MATCH项目,用来提高临床已有的肿瘤靶向药物的“适应症”范围。

    NCI-MATCH为什么如此独特?

    NCI-MATCH是由ECOG-ACRIN肿瘤研究组织协调的,来自美国国家肿瘤临床实验网络的2400个临床点将会参与其中,因此,病人不必长途跋涉来参与实验。临床实验同时招募了“NCI设立的癌症中心”(NCI在美国35个州设立的肿瘤防控中心)中美国各地参与肿瘤研究的先进肿瘤精准用药课题负责专家和科学家,以及临床肿瘤学家和有医学临床实验实践经验的专家,如“NCI肿瘤学研究计划共同体”的一部分成员参与其中。

    NCI-MATCH使用先进的DNA测序技术进行变异检测,技术的提供者是四个已经被证明测序结果高度稳定合格的实验室。被选中的实验室的课题负责人都是在这些实验中经验丰富的专家。临床实验同时将使用标准的流程来收集和制备样本用于后续分析。这一临床实验将使用比任何的其它临床实验更多种类的药物。很多药物公司将于NCI-MATCH合作并作出贡献。

    预期针对多种最高发类型肿瘤的分子靶标临床实验是非常困难的,所以NCI-MATCH设计用于检测多于一种肿瘤类型的驱动突变对抑制的反应。这种设计的成果将为后续的针对突变的临床实验重复提供有用的信息。

    参与病人和临床实验流程

    NCI-MATCH临床实验参与的病人有两个招募步骤。首先,每个病人都将进行突变扫描。在这一步中,先对肿瘤组织进行活检取样,样本用于后续的DNA测序分析来寻找驱动肿瘤生长的遗传变异。如果一种分子变异是针对某一种本研究中所使用的药物的,那么病人可进一步的评估是否达到了入组的其它要求。一旦被招募,病人将使用靶向药物治疗,直到肿瘤组织缩小或者保持稳定。课题负责人计划最终扫描3000名病人,并在不同的用药组中总共招募1000名合格的入组病人。

    研究的肿瘤类型

    NCI-MATCH的目标是在1000名招募的病人中最少招募25%的罕见癌症类型。罕见的癌症类型将包括通常很难发生肿瘤的部位,如眼睛、输尿管、脑垂体等,同时包括那些发现时很难确定原发位置的肿瘤。另外,常见的癌症类型则包括肺非小细胞癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌。

    病人的基因突变如何扫描

    病人的肿瘤组织样本将被送往四个遗传实验室,包括143个基因的4000个基因突变将会被检测。这些基因包含了对肿瘤驱动突变反应的用于靶向药物治疗的基因,这种广泛的基因组水平的预扫描用于寻找和分配病人入组,不像传统的入组病理学扫描,这种基因组水平的扫描不是针对肿瘤的起源位置,而是针对突变本身作为入组依据。

    决定一种治疗是否起效

    NCI-MATCH的初始检测点是确定药物目标响应率(ORR),确定病人的肿瘤组织部分或者全部对药物的治疗的反应(肿瘤在确定的范围内缩小)。在每一组实验中有超过16%的病人观察到肿瘤的缩小被认为是治疗有效,并可以用于未来的研究。之所以选择这个阈值是为尽可能降低一种治疗方案表面看起来有效而实际上无效的假象,同时尽可能增大一种治疗方案被有效的发现的可能性。第二阶段检测点是六个月的无进展生存期(PFS),及在接受治疗后至少六个月内病情没有恶化的病人比例。为进一步评估目标响应率和无进展生存期,研究者将同时确定癌症的进展时间(TTP),评估治疗的副作用。

    可操作的突变和匹配的药物

    2015年7月通过基因检测检测病人的分子变异,之后更多的突变和对应治疗方案将被添加到NCI-MATCH计划中。

    药物

    靶点

    估算的突变频率

    Crizotinib

    ALK重排

    4%

    Crizotinib

    ROS1 易位

    5%

    DabrafenibTrametinib

    BRAF V600E or V600K突变

    7%

    Trametinib

    BRAF Fusions/ Non-V600E/Non-V600K BRAF 突变

    2.80%

    Afatinib

    EGFR

    1-4%

    Afatinib

    HER2

    2-5%

    AZD9291

    EGFR T790M 突变 and 稀有的 EGFR突变

    1-2%

    Ado-trastuzumab emtansine

    HER2扩增

    5%

    VS6063

    NF2缺失

    2%

    Sunitinib

    cKIT突变

    4%

     

    对临床实验新入组病例的重新检测

    如果NCI-MATCH的初次入组治疗不成功时,病人将会被决策是否进入第二分组。当遗传检测显示病人有第二个遗传变异,并且变异在本实验中还有对应的靶向药,并且这种药物的研究依然需要病人参与,那么这个病人可以参与第二分组研究。关于一个病人是否可以进入到该研究并接受治疗的决策可能需要更多的检测来决定。

    当病人在首次活检中没有找到对应的突变,并且后来又符合了入组要求可以给予治疗之后,病人的医生将与项目负责人讨论参与NCI- MATCH的条件。如果病人在首次活检后接受了其他的治疗,那么需要重新进行活检。

    临床实验的花费

    临床实验将承担活检和分子检测,以及药物的花费。病人如果成功入组则无需承担任何的费用。病人和健康计划/保险公司都无需支付任何与本研究相关的取样和药物花费。

    除非被通知特定的检测是不收费的,病人或者他们的健康计划/保险公司将需要支付其它的检测和治疗费用,包括检测的费用,操作的费用,或者治疗入组采样和治疗带来的相关副作用的药物的费用。本研究招募的病人将不会获得参与研究的劳务费。

    临床研究的合作者

    NCI-MATCH是由NCI支持的,由ECOG-ACRIN肿瘤研究组织协调。来自NCI、ECOG-ACRIN和其它由NCI支持的“国家临床实验网”NCTN临床实验组的人员—肿瘤学临床实验联盟,SWOG,NRG肿瘤学组织—都参与了NCI-MATCH的合作。NCTN由全美的研究者,内科医生,公共和私人健康专业组织构成。他们对所有成年癌症患者展开临床实验。基于NCTN目前的情况,NCI-MATCH将对“NCI肿瘤学研究计划共同体” (NCORP)的全部研究机构和网点展开,全美国可能参与的研究机构总数将达到2400个。

    儿科版本的NCI-MATCH,将由“儿童肿瘤组织”(COG)领导,另一NCTN组织还在组织中,将于2016年宣布成立。

    基于临床实验追踪的目的,NCI-MATCH临床实验将被命名为EAY131,编号NCT02465060。

    NCI-MATCH与总统的精准医疗计划

    精准医疗计划是直接来自于总统2016年预算的2.15亿美元的科研计划,计划拨款给NIH,FDA和国家健康信息技术协调办公室实施。精准医疗计划围绕精准医学,一种基于个人基因,环境和生活习惯的疾病预防和治疗模式。精准医疗为临床增加了对病人健康,疾病或者状态的复杂机制的理解,让临床能更好的预测哪种治疗将是更有效的。

    NCI的7000万美元预算中将要扩大对驱动癌症的基因组突变的鉴定和了解,并将这些知识用于研发更有效的治疗癌症的方法。NCI-MATCH将支撑整个精准医疗计划,因为这将成为“NCI是如何通过加速设计和测试以遗传信息为基础的癌症临床实验得到的信息来定制肿瘤治疗方案”的案例,探索癌症生物学的基本面,建立一个能产生和分享能够加速科学发现和指导临床决策的新知识的“国家癌症知识网”

    美国的“精准医疗”计划第一枪,可以说正中靶心,从目前可操作的突变和药物治疗而言,临床上医生很难决策一种治疗肺癌的靶向药是否能够用来治疗长在其它部位的癌症,即便后者有药物靶向的突变时也不行。可以说,NCI用最小的花费,解决了临床最棘手又最容易快速解决的问题,用一个高效的“全民参与的”志愿病人招募机制,在科学完整的临床实验设计下,用最少的花费,预计达到最大的临床和社会效益,让更多的肿瘤病人不用等待新药就能从“老药新用”中获益。从这个意义上讲,NCI为奥巴马的“精准医疗计划”开了一个好头,当全世界的研究者都在猜测美国人会怎么做的时候,NCI交出了一个几乎完美的答卷。

    来源:测序中国

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