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    环状RNA,飞速发展的新前沿

    2015-07-17 16:47:35 南京迪康金诺生物技术有限公司 阅读

    生物学家们几十年前就知道存在一种不寻常的分子,环状RNA(circRNA)。与线性RNA相比,circRNA受到的关注比较少,也比较难于研究。举例来说,circRNA很难与其它RNA区分开,扩增或片段化会破坏RNA环,而且早期RNA测序的分析算法会过滤掉circRNA的标志性序列。因为技术和方法学问题,circRNA一直被视为是罕见的剪切错误。

    “过去,人们大多把circRNA看作是奇怪的现象,”希伯来大学的Sebastian Kadener说。“随着二代测序的发展,最近四五年人们发现这些分子其实是非常普遍的。这一全新领域在很短时间内得到了飞速发展。”

    在生物信息学、生化分析和深度测序的帮助下,研究者们对这些神秘分子有了空前的认识。Molecular Cell和Nature Neuroscience最近发表了两项研究,为人们揭示了circRNA在神经系统中的惊人丰度和潜在功能。研究显示,哺乳动物大脑高度表达数千种保守的circRNA,这些circRNA在突触中尤其丰富。突触是神经元之间的连接,其中的circRNA可能在学习和记忆过程中起作用。

    斯坦福大学的Julia Salzman和同事前不久在Genome Biology上发表文章,展示了一种提高circRNA检测灵敏度和特异性的新算法。他们用这一工具研究了人类胎儿的大脑发育,鉴定了circRNA高表达的大脑区域,比如额叶皮层。这项研究说明,circRNA很可能在人类发育中起到了很大的作用。“理解环状RNA在大脑或其他器官中的功能,将是生物学的重大进步,”Salzman说。

    circRNA与大脑功能

    1991年,人们发现一个基因会产生异常剪切的转录本。这项研究首次揭示了新型RNA产物——环状RNA。很多年过去了,人们依然没有阐明任何环状RNA的具体功能。

    近年来越来越多的证据表明,circRNA的确具有重要的生物学意义,而且它们的功能不同于线性RNA。已知circRNA存在于多种生物体内(从古生菌、酵母到小鼠和人类),这些分子比线性RNA稳定得多,具有复杂的结构和特异性的表达模式。有研究者发现,一些circRNA相当于是miRNA海绵,将miRNA隔离起来,避免它们与目标mRNA互作。

    值得注意的是,circRNA可能对大脑功能很重要。比如说,一种名为CDR1的哺乳动物circRNA在神经元中含量很高,神经元基因经常产生circRNA转录本,在衰老过程中circRNA会在果蝇大脑中累积。不过人们没能全面了解哺乳动物大脑中的circRNA。

    为了填补这一空白,Kadener及其同事决定在神经组织中系统的鉴定和分析circRNA。他们在哺乳动物大脑中发现了数千种含量丰富的circRNA,它们的序列和表达模式在不同物种之间很保守。研究还表明,circRNA在突触里高度富集,当神经元分化时会出现普遍上调,其表达动态不同于它们的线状异构体。

    这项研究为人们提供了大脑circRNA的详细图谱,但还有很多问题没有得到解答。Kadener及其同事正在致力于回答其中一些关键的问题。 “这项研究为我们开辟了全新的研究方向:circRNA在大脑中有何功能?它们怎样影响基因表达、神经可塑性、神经发育和个体行为?”Kadener说。“我们将逐步深入对大脑circRNA的研究。这是很宝贵的资源,可以从中筛选出一些进行功能研究。”

    临床上的潜力

    Max-Planck研究所的Erin Schuman和同事也获得了类似的发现。他们的研究显示,circRNA在大脑中高度表达而且受到发育调控。研究人员通过PacBio测序平台,分析了小鼠大脑不同发育阶段的circRNA表达。这一测序技术可从circRNA生成滚环cDNA,能够揭示单核苷酸分辨率的环状结构。

    研究显示,许多circRNA的丰度在突触形成时突然改变,说明circRNA可能在发育过程中调控突触的功能。“不过我们对circRNA仍旧知之甚少,”Shumann说。“它们寿命很长,有可能是某种记忆分子。”

    据介绍,circRNA有望成为神经退行性疾病中的生物指标或者药物靶标。举例来说,有证据表明CDR1在阿尔茨海默症中存在下调。“目前我们还没有阐明circRNA和疾病的因果关系,”Schuman说。“在组织发育和疾病发展(尤其是癌症)中分析circRNA表达谱是很有意义的。”

    目前至少有一点是非常明确的,环状RNA并不是细胞发生的错误。这种分子实际上在细胞中扮演着重要的角色,它们在临床上的潜力还有待人们进一步挖掘。

    来源:测序中国

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